生命科学学院王忆平课题组提醒铜绿假单胞菌经
来源:冰球世锦赛网 发表于2019-07-11 07:23:54 编辑:汪涵
摘要: 自从1928年英国的弗莱明发明晰青霉素以来,抗生素的运用将人们的寿数均匀延长了24岁。但是,跟着新抗生素的发现越来越难、越来越少,以及细菌对不同

 

生命科学学院王忆平课题组提醒铜绿假单胞菌经过激起“吐逆”发生多重耐药的新机制

 

生命科学学院王忆平课题组提醒铜绿假单胞菌经过激起“吐逆”发生多重耐药的新机制

自从1928年英国的弗莱明发明晰青霉素以来,抗生素的运用将人们的寿数均匀延长了24岁。但是,跟着新抗生素的发现越来越难、越来越少,以及细菌对不同抗生素的广谱耐药性越来越强(其耐药机制之一是经过类似于人类的 “吐逆”行为,即细菌经过非特异性的外排泵对不同化合物的不断外排,导致细胞内很难到达使其致死的药物浓度,到达细菌的多重耐药性;而一般抗生素的给药剂量也是有限的,不然对人体自身也会发生副效果),耐药细菌的感染现已演化成为当时人类面临的强壮要挟之一。因而,提醒病原菌的外排泵表达调控机制具有重要含义。

铜绿假单胞菌之所以被列为人类三大条件性致病菌之一,它的一个重要临床特性便是很简单发生多重耐药,是一种十分难以消除的病原微生物。2019年,美国疾控中心(US CDC)把多重耐药铜绿假单胞菌列为10大耐药要挟(drug-resistant threats)。铜绿假单胞菌基因组上有12种编码RND (Resistance-Nodulation-Division)宗族多药外排泵(multidrug efflux pump)的操纵子,铜绿假单胞菌经过调控这些操纵子的表达,使其具有广谱的耐药性。在这12种多药外排泵中,mexAB-oprM操纵子编码的外排泵在其临床别离菌株中起首要的多重耐药功用。

北京大学生命科学学院王忆平课题组经过生物信息学、分子遗传学及生物化学等手法,对铜绿假单胞菌mexAB-oprM操纵子的表达调控进行了深入研讨,发现在大肠杆菌等许多其它细菌中主管呼应细胞膜钳制信号的调理因子CpxR直接参加了mexAB-oprM操纵子的表达调控。体外研讨结果证明,只要磷酸化的CpxR蛋白才能够结合mexAB-oprM发动子上游的靶位点;CpxR蛋白上的天冬氨酸磷酸化保存位点对其体内激活mexAB-oprM发动子至关重要。因为抗生素对细菌细胞的杀灭效果中也包含对细胞膜的直接或直接的钳制效果,这暗示着当细菌遭到抗生素进犯导致其细胞膜呈现要挟生命的反常时,细菌将及时感应到的危机信号传输给CpxR蛋白,激活mexAB-oprM操纵子,发动其“吐逆”机制(外排泵等),将体内的“毒药”(抗生素等)及时排出体外,然后到达细菌对不同药物的广谱耐药性(卡通表述见图一)。

细菌广谱耐药发生进程的作业模型。A.细菌“吃进”抗生素;B.细菌“感应到”细胞膜钳制等反常信号后,经过CpxR激活MexAB-OprM外排泵的表达;C.细菌经过“吐逆”把体内的抗生素排到体外,到达其耐药的意图

本研讨经过在铜绿假单胞菌的实验室形式菌株PA14中展开研讨,提醒了CpxR激活蛋白与mexAB-oprM操纵子之间的调控偶联。为了探究其临床含义,本研讨还对医院临床别离菌株进行系统剖析,发现CpxR蛋白经过激活MexAB-OprM外排泵的表达,参加了其间部分耐药临床别离菌株的高耐药才能。因而,提醒CpxR对铜绿假单胞菌MexAB-OprM外排泵的表达调控机制,不单对研讨细菌耐药性发生机制具有重要的理论含义,并且对防治日益严重的细菌耐药性问题具有重要的现实含义。

该项作业于2019年10月13日以 “CpxR activates MexAB-OprM efflux pump expression and enhances antibiotic resistance in both laboratory and clinical nalB-type isolates of Pseudomonas aeruginosa”为题在线宣布在PLoS Pathogens。王忆平课题组的田哲贤博士为该论文的榜首作者,协作者爱尔兰国立大学科克学院微生物学系Fergal O’Gara教授参加了研讨,田哲贤博士和王忆平教授为该论文的一起通讯作者。相关研讨作业得到了国家自然科学基金和北京大学蛋白质与植物基因研讨国家重点实验室的赞助。

以上作业是王忆平课题组多年来对铜绿假单胞菌多重耐药研讨的持续。在与爱尔兰国立大学科克学院的前期协作中,王忆平课题组的田哲贤博士在该病原菌基因组水平发现并剖析了受LysR宗族调控蛋白MexT操控的靶基因群(调理子)(Tian et al., Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gkp828),并将受MexT调控的MexEF-OprN多药耐药外排泵的表达与该病原菌细胞毒力、细胞被膜构成等的多种生理途径偶联起来(Tian et al., Microb Pathog. doi: 10.1016/j.micpath.2009.08.003)。本研讨是以上前期作业的连续,行将呼应全体细胞生理情况的整体基因表达调控网络与多重耐药发生机制有机的结合起来展开研讨,企图找到处理耐药细菌的感染的要害节点,后续的研讨作业正在进行中。

修改:拉丁

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